Anya Corazón, a heroína conhecida como Araña, enfrenta o desafio de equilibrar sua vida de adolescente com os deveres de super-heroína, enquanto ainda lida com a recente perda de seu mentor. Sua rotina vira de cabeça para baixo quando um artefato antigo e perigoso, El Obelisco, desaparece. Determinada a impedir que caia em mãos erradas, Anya segue seu rastro até um armazém em East New York, apenas para descobrir que caiu em uma armadilha elaborada.

Lançada décadas no futuro, Anya se vê perdida em uma Nova York distópica e sombria, longe de tudo o que conhece. Nesse futuro desolador, ela encontra Miguel O'Hara, o Homem-Aranha 2099, um herói que também perdeu seu caminho. Juntos, esses dois aracnídeos de eras diferentes precisam superar suas próprias dúvidas e traumas para formar uma improvável aliança. Em um mundo onde a esperança parece extinta, Araña e o Homem-Aranha 2099 podem ser a última defesa contra forças que ameaçam destruir o tecido do tempo e da realidade.